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罗氏公司(Roche)和基因技术公司(Genentech, Inc.)3月15日宣布,创新性与突破性的抑制血管生成药物Avastin(bevacizumab, rhuMAb-VEGF)大大延长了晚期非小细胞肺癌(NSCLC)——这是最常见的肺癌——患者的存活时间。此前,在过去的两年中,已报告过这种药物对直肠结肠癌的正面结果。

阿瓦斯汀(Avastin),化学名为“贝伐单抗”,是罗氏公司的癌症治疗畅销药物,其2009年的销售额达59亿美元。

阿瓦斯汀化学名“贝伐单抗”,是一种阻碍血管生成的药物,通过抑制血管内皮生长因子的作用阻断对肿瘤的血液供应,抑制肿瘤在体内扩散,增强化疗效果。

美国药管局2008年通过简易程序批准阿瓦斯汀“贝伐单抗”用于治疗乳腺癌,但要求罗氏公司进行两期后续研究以确认其效果。

首次应用阿瓦斯汀应在化疗后静脉输注90分钟以上。如果第一次输注耐受良好,第二次输注可为60分钟以上。如果60分钟也耐受良好,以后的输注可控制在30分钟以上。

阿瓦斯汀作为一种抗血管生成的药物,通过抑制血管内皮生长因子的作用阻断对肿瘤,抑制肿瘤在体内扩散,增强化疗疗效。在批准用于治疗乳腺癌之前,这种药物还被美国药管局批准用于治疗肺癌、结肠癌和直肠癌,并在欧洲获准用于治疗乳腺癌。

但是,2010年7月,美国食品和药物管理局评估人员准备的一份背景报告说,瑞士制药巨头罗氏公司提供的两份后续研究结果表明,该公司生产的癌症药物阿瓦斯汀(Avastin)不能阻止乳腺肿瘤生长,也无法延长乳腺癌患者的生存期。

这份16日公布在药管局网站上的报告说,与化疗相比,阿瓦斯汀无法显著延长乳腺癌患者的生存期,获取的数据也不支持阿瓦斯汀可以缩小乳腺肿瘤这一结论。此外,服用阿瓦斯汀的乳腺癌患者还出现血压高、疲劳、白细胞水平异常等不良反应。

新华网华盛顿7月20日电,美国食品和药物管理局外部专家委员会20日以12票赞成、1票反对的投票结果,要求美药管局取消用阿瓦斯汀化学名“贝伐单抗”,治疗乳腺癌的许可。

研究表明,该药在治疗眼部新生血管性以及渗出性病变中疗效显著,而且价格便宜。

2010年9月8日,上海市第一人民医院数十位眼疾患者,因注射一种叫做“阿瓦斯汀(avastin)”的药剂,导致眼睛失明。医院正对事故原因进行调查,同时对注射试剂进行化验。对于严重失明的患者,医院已安排四名专家对其进行治疗,期待病人早日恢复视力。截至8日晚,医院大约有七八十名眼疾患者都出现了眼睛疼痛的现象,其中有55名患者失明。

与阿瓦斯汀有关的最严重的副作用有:

胃肠穿孔/伤口开裂综合症

出血

高血压危象

肾病综合征

充血性心力衰竭

在1032名入组Genentech资助的临床研究并接受阿瓦斯汀治疗的患者中,最常见的严重副作用是:贫血,疼痛,高血压,腹泻和白细胞减少。

而在742名入组Genentech资助的临床研究并接受阿瓦斯汀治疗的患者中,各级别中最常见的副作用是:贫血,疼痛,腹痛,头痛,高血压,腹泻,恶心,呕吐,食欲减退,口腔炎,便秘,上呼吸道感染,鼻衄,呼吸困难,剥脱性皮炎,蛋白尿。

由于在临床试验研究存在许多不同的条件,因此在实验中观察到的某种药物的副作用发生率不能与另一药物的副作用发生率做直接比较。而临床试验所获得的副作用信息也是如此。但是,可以做为鉴别药物相关副作用及其发生率的基础。

总共有1032名患者(568名转移性结直肠癌和473名其他肿瘤)入组Genentech资助的临床研究并接受了阿瓦斯汀治疗,单药治疗有157名,与化疗联用有875名。其中除外290名的742名患者的所有副作用均有收集,所有的(NCI-CTC)3、4级副作用均有收集,而1、2级副作用(如高血压、蛋白尿和血栓性事件)有选择性地收集。

Genentech资助的临床实验研究中所收集的副作用将用于将来特异性副作用的进一步鉴定。(见警告:出血,高血压,蛋白尿,充血性心力衰竭和注意:老年人的应用。)副作用的对比资料,仅限于研究1,一个897名患者参与的治疗转移性结直肠癌的的随机研究。

所在人员发生的全部3、4级副作用及有选择的某些1、2级副作用(高血压,蛋白尿,血栓性事件)均有报道。在研究1,中位年龄是60岁,男性60%,78%原发于结肠,29%接受过辅助或新辅助化疗。研究1,第2组阿瓦斯汀的中位暴露时间是8个月,第3组是7个月。在一个309人的亚组中,所有的副作用,包括1、2级副作用(NCI-CTC)均有报道。这个309人的安全性亚组的入组标准与整个研究的入组标准是一样的,并且三个研究小组有很好的平衡。严重的或危胁生命的(NCI-CTC3、4级)副作用,在IFL静推+阿瓦斯汀组的发生率(2%)较IFL静推+安慰剂组高。

下列严重副作用事件被认为是接受细胞毒药物化疗的肿瘤患者不常见,而在阿瓦斯汀的临床研究中至少有1人发生。

躯体:浆膜炎

消化系统:肠梗阻,肠坏死,肠系膜静脉阻塞,吻合口溃疡形成。

血液和淋巴系统:全血细胞减少

代谢/营养性病症:低钠血症

泌尿生殖系统:输尿管受限

还没有关于阿瓦斯汀对小儿患者的安全性和疗效的研究。但在幼年弥猴中,使用低于推荐剂量(以mg/kg为单位)的阿瓦斯汀4周后,观察到了发育不良。发育不良的发生率和严重性是有剂量相关的,但至少有一部分在停止治疗后是可以恢复的。

在研究,(根据美国国立癌症研究所毒性标准)发生3-4级副作用的人数的包括了所有受试者(396名IFL+安慰剂,392名IFL+阿瓦斯汀,109名5-FU/LV+阿瓦斯汀)。但发生1-2级副作用的人数只包括了309名亚组受试者。

因此没有收集到足够的发生1-4级副作用,65岁患者样本数以证明老年患者发生总的副作用情况与青年患者有所不同。392名接受IFL+阿瓦斯汀治疗的患者中,有126名65岁,这些患者在疲乏无力,败血症,深部血栓静脉炎,高血压,低血压,心肌梗塞,充血性心力衰竭,腹泻,便秘,食欲减退,白细胞减少,贫血,脱水,低钾血症,低钠血 症副作用的发生率比<65岁的患者高。在总生存期方面,阿瓦斯汀的疗效在老年组与年轻组相同。

在入组Genentech资助助的临床研究中,记录到了742名患者发生的所有副作用。其中有212名(29%)是年龄65岁的,更有43名(6%)是年龄75岁的。任何级别的副作用,在老年组中的发生率均比年轻组高,正如上面所描述的,有消化不良,胃肠道出血,水肿,鼻衄,咳嗽加重和声音改变。

还没进行阿瓦斯汀与抗肿瘤药物相互作用的正式研究。在研究,患者给予伊利替康/5-FU/CF(静推IFL)联用或不联用阿瓦斯汀。

在单纯静推IFL和联合阿瓦斯汀时,伊利替康的浓度是相同的。但在IFL联合阿瓦斯汀患者中,伊利替康的活性代谢物SN38的浓度比单纯静推IFL组的患者平均高出33%。在研究1,静推IFL联合阿瓦斯汀者发生3-4级腹泻和中性粒细胞降低的发生率高,但由于入组患者的多样性和样品的有限性,阿瓦斯汀联合伊利替康所致的SN38水平升高的影响程度还不清楚。

致癌性,致突变性和对生育能力的损害。 还没有关于阿瓦斯汀对人和动物致癌性的数据。阿瓦斯汀可能损害生育能力。按10或50mg/kg阿瓦斯汀的剂量连续给予雌性弥猴13或26周后发现卵巢和子宫的体重,子宫内膜的增殖,月经周期数量减少以及卵泡发育阻滞和黄体缺失存在剂量相关性。

停药并给予4-12周的恢复时间,在高剂量组进行了检查,计划恢复组中的两只雌性弥猴的检查结果提示损害是可逆的。12周的恢复期后,卵泡发育阻滞消失,但卵巢重量仍有中等度的减轻,子宫内膜的增殖减少消失,但子宫重量的减少仍是显著的,2只弥猴中有1只仍有黄体缺失和月经周期数量减少(67%)。

2012年6月2日,根据一项临床试验的结果,将抗癌药物阿瓦斯汀(Avastin)添加至标准化疗方案,能够将晚期卵巢癌患者的无进展生存期延长一倍。

该项试验涉及361位对传统以铂为基础的化疗药物停止响应的卵巢癌患者。平均随访13.5个月后,接受Avastin治疗的患者中,75%的患者癌症复发,而仅接受化疗药物的组中,这一数据为91%。

联合治疗组,病情恶化或死亡的平均时间为6.7个月,化疗组为3.4个月。

FDA撤消了Avastin用于乳腺癌治疗的有条件批准(conditional approval)。尽管有证据表明,该药能延缓疾病的进展,但无确凿的数据显示该药能延长乳腺癌患者的生命。

Genentech公司发言人称,该公司预计在2013年取得所有卵巢癌研究整体存活率(overall survival)的最终结果,届时将计划与FDA展开下一步的讨论。

据估计,全世界每年约有23万新诊卵巢癌患者。大多数患者在诊断前,癌细胞已扩散,5年内的死亡率高达70%。

有两个随机的临床研究用于评价阿瓦斯汀联合以5-Fu为基础的化疗在治疗转移性结直肠癌的疗效和安全性。阿瓦斯汀联合IFL方案静脉推注。 是一个双盲、随机的临床研究,用于评价阿瓦斯汀做为转移性结直肠癌的一线治疗。病人随机分配到三个组:第1组为IFL静推+安慰剂(伊利替康125 mg/m2静推,5-氟脲嘧啶500 mg/m2静推,四氢叶酸钙20 mg/m2静推,每周1次,连用4周,6周为1周期);第2组为IFL静推+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次);第3组为5-FU/LV+阿瓦斯汀(5 mg/kg每2周1次)。

预先决定,当IFL静推+阿瓦斯汀方案的毒性被评价为可以接受时,第3组的入组即中止。813名患者被随机分配到第1组和第2组,中位年龄是60岁,40%为女性,79%是高加索人,57%的患者ECOG评分为0分,21%原发于直肠,28%接受过辅助化疗,56%患者的主要病变部位位于腹外,38%患者的主要病变部位在肝脏。各研究组之间患者的各项特性基本是相似的。

两个主要实验组还根据其年龄、性别、人种、ECOG评分、原发肿瘤的部位,是否接受过辅助治疗,转移的部位以及肿瘤负荷的大小分成不同的亚组,评价其接受阿瓦斯汀治疗的临床受益率。

在第3组的110名患者,中位生存期是18.3月,中位无进展生存期是8.8月,总有效率是39%,中位缓解时间是8.5月。

阿瓦斯汀与5-FU/LV联合研究2研究1是一个随机的临床研究,评价阿瓦斯汀与5-FU/LV联合作为转移性结直肠癌的一线治疗方案。患者被随机分配到3个组,第1组为接受单纯5-FU/LV方案治疗(5-氟脲嘧啶500 mg/m2,四氢叶酸钙500 mg/m2 每周1次,连用6周,8周为一周期1);第2组为5-FU/LV化疗+阿瓦斯汀5 mg/kg 每2周1次;第3组为5-FU/LV化疗+阿瓦斯汀10mg/kg 每2周1次;患者接受治疗直到病情进展。首要的研究终点是有效率和无进展生存期。

接受5-FU/LV+阿瓦斯汀5 mg/kg治疗组在无进展生存期方面显著好于未接受阿瓦斯汀治疗组。然而,在总生存期和总有效率方面,两组之间无显著性差异。而接受5-FU/LV+阿瓦斯汀10 mg/kg治疗组在疗效方面与未接受阿瓦斯汀治疗组没显著性差异。

阿瓦斯汀应保存在2-8℃的冰箱中,避光保存于原先的纸箱中直到使用。

据了解,Avastin是第一个被美国FDA批准的、通过抑制血管生成发挥抗癌作用的新药,是现行几种抗血管生成制剂之一,可抑制血管内皮生长因子(VEGF)的生成。

据悉,上海市第一人民医院对患者进行眼内注射阿伐斯汀药物后,有55例患者出现眼部红肿、视力模糊等局部反应症状。所有患者均已收治入院,专家初步诊断为“眼内炎”。

2010年9月9日下午4点,一位病人家属程女士告诉记者,注射试剂名为“阿伐斯汀(avastin)眼内注射素”,是抗肿瘤药物。针是直接打到眼球的玻璃体部位的。下午4点后,医院派4位主任医生赶到病房,和病人沟通后,要求病人在手术单上签字,马上给严重失明的患者开刀。

程女士转述医生的话说,“做手术的恢复效果肯定比不做好”,因此,大多数患者马上在手术单上签字。

上海市第一人民医院宣传科相关负责人表示,医院相关领导正详细调查此事,并已上报市卫生局和市委领导,该注射剂也正在检验中。


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