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脑钠肽 发布于:

脑钠肽,主要由心脏分泌的利尿钠肽家族的一员,由32个氨基酸残基组成的多肽。因其首先在猪脑中发现,故名。能调节血压和血容量的自稳平衡,并有利尿作用。

脑钠肽(Brain Natriuretic Peptide ,BNP)又称B型利钠肽(B-type Natriuretic Peptide)、脑利钠肽,是继心钠肽(ANP)后利钠肽系统的又一成员,由于它首先是由日本学者Sudoh等于1988年从猪脑分离出来因而得名,实际上它主要来源于心室。BNP具有重要的病理生理学意义,它可以促进排钠、排尿,具较强的舒张血管作用,可对抗肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的缩血管作用,同ANP一样是人体抵御容量负荷过重及高血压的一个主要内分泌系统。心功能障碍能够极大地激活利钠肽系统,心室负荷增加导致BNP释放。

BNP 主要由心室肌细胞合成和分泌, 心室负荷和室壁张力的改变是刺激BNP 分泌的主要条件。

BNP 的清除有两条途径:一是由利尿钠肽家族的 C 型受体介导,内吞入胞内后由溶酶体降解;二是经中性内肽酶(NEP)降解。

BNP同ANP一样具有一个由17个氨基酸通过一对二硫键组成的环状结构,它对于受体的结合很必要,其中二硫键对于BNP的生物活性很重要。BNP具有种属特异性,大鼠的BNP由45个氨基酸组成,而猪、狗与人的BNP由32个氨基酸组成,人类BNP基因片段位于1号染色体短臂的远端,与其上游的ANP片段相连,其反向转录脱氧核糖核酸(cDNA)由1900个核苷酸组成,BNP的信使核糖核酸(mRNA)由900-1000核苷酸组成,它可表达成BNP前体原,脱去N端的信号肽成为含108个氨基酸的BNP前体(proBNP),但并不储存于分泌颗粒,主要从心室分泌,在其分泌过程中或进入血液后分解为具有生物活性的BNP(含32个氨基酸的C端片段)及N端片段。左室延展及室壁张力对BNP的释放进行基础调节。

BNP广泛分布于脑、脊髓、心肺等组织,其中以心脏含量最高。脑内以延髓含量最高,中枢神经系统的BNP含量高于ANP,脑与脊髓内BNP含量约较ANP含量高13倍。心脏内BNP主要存在于左、右心房,其中右心房含量为左心房3倍多,心室的BNP含量约不足心房的1/20,心室BNP含量少是因为BNP前体并不储存在心室中,只有当室壁张力升高时才迅速刺激BNP基因高表达,大量合成BNP分泌入血,换句话说,BNP在心室肌内储存极少。在房间隔、房室瓣、主动脉、肝动脉与肺静脉壁内亦含有少量BNP。

利钠肽系统共有A、B、C三型受体,均为跨膜受体,BNP的清除主要通过两条途径:

第一:通过C受体介导将BNP内吞入胞内,再由溶酶体酶降解;

第二:由中性肽链内切酶对BNP降解,此酶在肺脏及肾脏中浓度较高。ANP较BNP对中性肽链内切酶的亲和力要大的多,但第二种途径仍为BNP代谢的主要途径,再由于C受体对ANP的亲和力亦高于BNP,这样造成BNP的生物半衰期(20分钟)长于ANP(约3分钟)。

测定血浆BNP浓度可以为临床提供许多有用的信息,常用的方法主要有:放射免疫法(IRA)、免疫放射测量法(IRMA)、电化学发光法(ECLA)。IRA法测定批间及批内的变异系数(CV)分别为14.8%、9.9%;IRMA法不经提取血浆BNP直接测量,使用Shionoria BNP放免试剂盒测定,此测定系统采用两种抗人BNP单克隆抗体,一种识别BNP的C端序列,一种识别其环状结构,即应用夹心法测定血浆BNP浓度,其最小可测量为2pg/ml,批间及批内的变异系数(CV)分别为5.9%、5.3%,此法较为敏感、准确、易于操作;而ECLA则更为敏感、准确,批间及批内的变异系数(CV)仅为5.8%、3%,但成本昂贵。最近用于床边试验(POCT)的BNP快速检验和酶免疫法(ELISA)已用于临床,具有快速、简便、价廉等优点,ELISA法批间及批内CV分别小于14%和5%。

BNP同ANP均是肾素血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)的天然拮抗剂,亦抵制后叶加压素及交感神经的保钠保水、升高血压作用。BNP同ANP一起参与了血压、血容量以及水盐平衡的调节,提高肾小球滤过率,利钠利尿,扩张血管,降低体循环血管阻力及血浆容量,这些均起到维护心功能作用。BNP又不同于ANP,ANP主要在心房合成,在心房负荷过重或扩张时分泌增加,血浆浓度升高,主要反映肺血管压力的变化,其他一些激素如抗利尿激素、儿茶酚胺类物质可直接刺激ANP分泌,因ANP前体储存于分泌颗粒中,分泌时分解为ANP,其快速调节主要在激素分泌量多少上进行;而BNP主要在心室合成,在心室负荷过重或扩张时增加;因此反映心室功能改变更敏感、更具特异性,因BNP前体并不储存于分泌颗粒,BNP的合成与分泌的快速调节在基因表达水平上进行。

心衰是多种疾病的终末阶段,心衰可分急性心衰(AHF)和慢性心衰(CHF),CHF根据纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级分成Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级。Ⅰ级心功能实际上无临床心衰症状,可称为左室功能不良(LVD)。慢性心衰急性失代偿时症状与急性心衰相似。临床诊断心衰的可靠性很差,特别是初级保健机构。心超声是诊断心功能不全最有用可靠的非创伤的方法。在英国被怀疑为新的心衰病例每年有12万人。很难对如此大量患者都进行心超声诊断。基于BNP与心功能的密切关系,许多研究人员做了大量的工作以探讨它的临床应用。在CHF的病理生理改变及诊断中,BNP的重要性得到肯定。Mukoyama等报道CHF患者血浆BNP浓度较正常升高,且与心衰严重程度呈正比,比较正常组和CHF组之间的心脏及血浆BNP水平,发现正常人心室BNP含量为心房的7.2%,整个心脏的30%,CHF患者则分别上升为22%、52%,正常人血浆BNP浓度约0.9±0.07fmol/ml,BNP/ANP值约0.16±0.02,而不同程度CHF患者(NYHA分级Ⅰ~Ⅳ)的BNP浓度:Ⅰ级约为14.3±1.8fmol/ml;Ⅱ级约68.9±37.9fmol/ml;Ⅲ级约155.4±39.1fmol/ml; Ⅳ级约267.3±79.9fmol/ml。且在Ⅲ和Ⅳ级患者中血浆BNP/ANP值分别为1.44、1.72,BNP较正常增加200~300倍,而ANP只有20~30倍,由此认为CHF患者心室合成和分泌BNP增加是导致血浆BNP升高的部分原因,且随心衰严重程度增加。Selvais等认为BNP在诊断CHF及其严重度时优于ANP,他们将正常人、具有正常左室射血分数(LVEF)的冠心病患者、不同程度CHF患者的ANP、BNP浓度进行比较,发现重度心衰(NYHAⅢ~Ⅳ级)BNP浓度(205±143pg/ml)明显高于轻度心衰(NYHA~Ⅱ)浓度(51±28pg/ml)(p<0.001),BNP区别CHF与正常人及LVEF正常的冠心病患者的能力优于ANP(p<0.01),而且BNP浓度与LVEF的相关性优于ANP(rBNP=-0.59,rANP=-0.30,p<0.05),在判定CHF程度时又强于LVEF(p<0.05),认为BNP可用于对门诊心血管病人进行诊断。

目前关于BNP的临床研究主要集中在左室功能障碍(LVD)方面,这里的左室功能指收缩功能。无论正常人还是LVD患者,BNP均主要由左室心肌细胞合成分泌,进入小静脉回流至室间隔静脉通过冠状窦进入循环,其分泌主要由左室壁张力进行调节,LVD的严重程度与其分泌正相关,外周血BNP水平可反映心室分泌率及LVD程度。

目前中、重度LVD依据临床检查较容易诊断,而轻度LVD(NYHA分级Ⅰ级)却很难做到,但对LVD的确诊很重要,尤其对哪些心肌梗死后恢复正常的患者,静息状态下或运动后3分钟测量血浆BNP、ANP等肽类激素及cGMP浓度均高于正常对照组,但只有BNP具有显著统计学意义,且通过ROC曲线分析,发现BNP在静息及运动后曲线下面积分别为0.70、0.75,对正常与LVD地鉴别能力明显优于ANP及cGMP等,是利钠肽系统对LVD的最佳标记物。黄彦生等报道将BNP和N-ANP联合检测更适于诊断LVD,他们通过放射性核素门控心血池显像筛选LVD及CHF患者,并选取心功能正常的健康人作对照,结果LVD组的血浆BNP(98.72±48.96ng/L)和N-ANP(1382.25±549.51ng/L)水平显著高于对照组(分别为39.06±18.20ng/L 和422.06±255.38ng/L,p<0.05和p>0.001),却显著低于CHF组(分别为150.90±83.66ng/L和4020.43±2090.95ng/L,p<0.05和p>0.001);血浆BNP>75.00ng/L时,诊断LVD的敏感性为91%,特异性为94%;血浆N-ANP >923.00ng/L时,诊断LVD的敏感性为75%,特异性为94%,认为BNP和N-ANP可用来诊断LVD,以BNP>75.00ng/L且N-ANP>923.00ng/L为诊断指标样适合。

越来越多的文献支持在心肌梗死(MI)后测定BNP。这不仅可识别有无左心收缩功能不全,而且在判断左室重构和死亡危险方面可能优于心超声诊断。在临床实际工作中,BNP还有助于将心衰引起的气喘和其它原因引起的气喘区分开。正常BNP几乎可以除外左心功能不全引起的气喘。

传统上对心衰患者的长期监控是非常不完善的。如果有一个价廉的生化标志物来监控心衰,那将是非常有利的。BNP是否是这样的一个标志物?如果有床边的BNP试验,则有可能像糖尿病患者一样监控心衰患者。这方面BNP有很大潜力。

Tsutamoto等对85名患有CHF的患者(EF<45%)随访两年,比较BNP与ANP、cGMP等在CHF的预后评估方面的作用,发现血浆BNP在估计慢性CHF患者的病死率上优于ANP及cGMP,而且所提供的预后信息不依赖于其他如PCWP和LVEF等血流动力学指标。在老年人群中,升高的血浆BNP浓度与整个人群的病死率明显相关,无论是否患有明确的心血管疾病,均可通过测量血浆BNP对死亡率进行预测。

血浆BNP水平与AMI后LVD程度呈正相关,且研究证明,BNP的分泌增加主要集中在梗死与非梗死区域交界的边缘地带,此处室壁机械张力最大,因此BNP可准确反映梗死局部室壁张力的变化,而张力又受到梗死面积、左室形态改变、心肌机械应力等因素影响,因此对心肌梗死后病人测量血浆BNP可以同时预测梗死区大小、左室功能。几篇报告都提出对于预测心肌梗死后左室重构的进程来说,血浆BNP测定是一种简便、准确、有用的生化指标,由于左室重构在临床表现及超声心动图不易发现,BNP的测定对于心肌梗死后危险度分级该是价优质好的筛选方法。

Cowei认为BNP是心衰患者预后的重要标志物,从理论上讲血浆BNP浓度和存活率密节相关。大规模人群心衰调查的初步结果显示血浆BNP、NT-BNP浓度和存活率以及再次住院相关。通过一系列的BNP测试来调整血管紧张素转化酶抑制剂的治疗,与经验治疗相经较能更好地抑制肾素-血管紧张肽-醛固酮系统并降低死亡率。

由于BNP具有利钠、利尿、舒张血管的作用,与肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活呈拮抗作用,因此具有较大临床应用价值。

2000年以后国际上的研究已经证实,脑钠肽可较传统治疗进一步改善严重心衰患者症状及预后(附1),美国和欧洲的心衰指南已经将该药收录其中(附2)。国内的研究大家可以自己找来看看,结果差不多。目前中国之所以没有广泛应用该药,推测与国内厂家的推广力度不够有关,中国的事情常常这样,不管药物好不好,有药厂推广应用的就快,没有推广应用就慢,个中原因大家都应该明白,不过仔细想想,国际上也常常如此,比如目前的甲流疫苗。

脑钠肽缓解呼吸困难疗效与硝酸甘油相当,但脑钠肽起效速度似乎更快;脑钠肽降低肺毛细血管楔压比硝酸甘油更迅速、更显著(P<0.05).[ Vasodilation in the Management of Acute Congestive Heart Failure(VMAC). Young JB, et al JAMA 2002;287:1531-1540]

急性失代偿性心力衰竭患者接受脑钠肽治疗,与多巴酚丁胺和米力农比较,能显著降低住院时间和死亡率。 [美国心衰协会第8届科学大会论文, HFSA (Heart Failure Society of America) Annual Scientific Meeting. Lindsay M, et al. Sep. 2004]

脑钠肽用于慢性心衰患者的长期治疗安全,耐受性好;与标准治疗相比,脑钠肽治疗组患者医院外生存时间更长;高危心衰患者接受脑钠肽治疗后,其死亡/住院比值更好;神经激素水平测定提示脑钠肽可能通过延缓心脏重塑发挥作用。[严重心力衰竭患者长期静脉脑钠肽治疗的安全性和耐受性评价.Safety and feasibility of using serial infusions of nesiritide for heart failure in an outpatient setting (from the FUSION I trial). Yancy CW et al. American Journal of Cardiology. 2004 1;94(5):595-601.]

n 2004年2月 美国临床治疗指导协会(ICSI)

急性心衰伴肺水肿诊断治疗指南

n 2004年5月 美国医师继续教育协会(CME-TODAY)

心肺病专业协会推荐急性心衰一线治疗

n 2004年5月 美国联邦健康服务基金会(UHS)

急性心衰一线治疗药

n 2005年10月 美国ACC/AHA 收入慢性心衰指南

n 2005年2月 欧洲ESC急性心衰诊断治疗指南

n 2005年5月 欧洲ESC慢性心衰诊断治疗指南

BNP与血流动力学改变之间的关系已得到广泛的认同,BNP血浆浓度与心功能状态密切相关,正常BNP浓度可以在很在程度上否定存在心功能受损。大量的研究已经表明,BNP同可以用于诊断多种疾病引起的的LVD。但是,由于不同实验室条件不同,采取的测定方法和研究方法不尽相同,所得到的正常值均有差别,还需研究完善。而且要注意BNP不是特异性的诊断工具,因为升高的血浆BNP浓度并不一定由心衰引起,某些心肺疾病、肾衰、肝硬化等也可使血浆BNP浓度升高,应结合临床资料进行鉴别。

尽管受到一定限制,但BNP对于心功能的诊断、预后判断及指导治疗已展示了良好前景。尤其是在筛选LVD以及心肌梗死后危险度评价方面显示出明显优越性。在今后的应用中,还需要制定严格检测和判断标准。总之,随研究深入,血浆BNP浓度测定很有可能作为评估心功能的一项重要补充,成为一项简便易行的常规检查。


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