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Ras蛋白 发布于:

Ras是大鼠肉瘤(rat sarcoma,Ras)的英文缩写。Ras蛋白是原癌基因 c—ras的表达产物,相对分子质量为21kDa。

Ras蛋白是小型GTP结合蛋白大家族中的一员,是由190个氨基酸残基组成的小型GTP结合蛋白,具有GTP水解酶活性,分布于质膜胞质一侧。通常将“小型GTP结合蛋白”称为“单体GTP水解酶”,以区别于结构是三聚体的G蛋白。Ras蛋白的结构类似于G蛋白的α亚基,起到分子开关的功能。Ras蛋白的构象在两个不同的构象状态之间循环,当Ras蛋白结合的是GTP时,它处于活性状态,当Ras蛋白结合的是GDP时,它处于无活性状态。这两种状态的转换是通过与一种名为Ras-GEF的激活蛋白相互作用而完成的,Ras-GEF促使Ras蛋白将其GDP交换为GTP,从而将Ras转换为激活状态;经过一段时间的延迟,Ras蛋白的活性被一种名为Ras-GAP的GAP蛋白抑制,该蛋白促进Ras蛋白结合的GTP水解为GDP,导致Ras蛋白失活。当Ras蛋白处于活性状态时,它可以催化一系列丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶的磷酸化并依次激活的磷酸化级联反应,这个过程就如同多米诺骨牌一样。这个传递系统将信号从质膜传递到细胞核。

举一个具体的例子来说,Ras蛋白可以激活MAP kinase信号模块,MAP kinase是该通路中的最后一个激酶,即丝裂原活化蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAP kinase)。在这个途径中,MAP激酶被磷酸化并被一种叫做MAP激酶-激酶(MAP kinase kinase)的酶激活。这个蛋白质本身是由一种MAP激酶-激酶-激酶(MAP kinase kinasekinase)启动的。而MAPKKK(MAP kinase kinasekinase)则由Ras蛋白激活。在MAP激酶级联的末端,MAP激酶磷酸化各种效应蛋白,包括某些转录调节因子,改变它们控制基因转录的能力。这种基因表达模式的改变可能刺激细胞增殖、帮住细胞生存或诱导细胞分化。当然,确切的结果将取决于MAP最终激活了哪类基因以及细胞接受了哪些胞外信号。

Ras蛋白的活性状态对细胞的生长、分化、细胞骨架、蛋白质运输和分泌等都具有影响,其活性则是通过与GTP或GDP的结合进行调节。

Ras的活性受两个蛋白的控制,一个是鸟苷交换因子(guanine nucleotide exchange factor, GEF),它的作用是促使GDP从Ras蛋白上释放出来,取而代之的是GTP,从而将Ras激活,GEF的活性受生长因子及其受体的影响。另一个控制Ras蛋白活性的是GTP酶激活蛋白(GTPase activating protein, GAP),存在于正常细胞中,主要作用是激活Ras蛋白的GTP酶,将结合在Ras蛋白上的GTP水解成GDP,成为失活型的 Ras蛋白—GDP。所以在正常情况下,Ras蛋白基本上都与GDP结合在一起,定位在细胞质膜内表面上。

如果其发生突变,则不能正常完成其介导的信号转导过程,相应的生理效应也受影响,最后生物体的生长、分化、物质运输等都不能正常完成。甚至会导致细胞的癌变。

举例来说:人类癌细胞中就发现了Ras基因的一种突变,这种突变使Ras蛋白的GTP水解酶活性失活,这就使得Ras蛋白不能自我失活,这就导致了细胞不受控制的增殖和癌症的发展。大约30%的人类癌症中含有Ras基因的这种激活突变。


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